Doug (Jack Black) og Griff (Paul Rudd) har været bedste venner, siden de var børn, og har altid drømt om at genskabe deres yndlingsfilm: kultfilmen ”Anaconda”. Da en midtvejskrise tvinger dem til endelig at gå efter drømmen, begiver de sig dybt ind i Amazonas for at starte produktionen op. Men det hele bliver lidt for virkeligt, da en kæmpeanakonda dukker op og forvandler deres i forvejen kaotiske filmset til en dødsfælde. Drømmen om den film, de ville dø ...